ОГЛЯД КОНСЕРВАТИВНОЇ ТЕРАПІЇ ВЕСТИБУЛЯРНИХ ШВАННОМ

Огляд консервативної терапії вестибулярних шванном

Оригінальна стаття: https://www.dovepress.com/a-review-of-drug-therapy-in-vestibular-schwannoma-peer-reviewed-fulltext-article-DDDT

Анотація: Вестибулярні шванноми (VS, також відомі як акустичні невроми) – це доброякісні внутрішньочерепні пухлини, які зазвичай управляються спостереженням, хірургічним втручанням та променевою терапією. В даний час не існує затвердженої фармакотерапії для пацієнтів із ВС, саме тому ми провели детальний пошук відповідної літератури від PubMed та Web of Science, щоб вивчити останні досягнення та досвід медикаментозної терапії. ВС характеризуються тривалим перебігом захворювання, що вимагає лікування, щоб мати мінімальні довгострокові побічні ефекти. Звичайні хіміотерапевтичні засоби характеризуються нейротоксичністю або ототоксичністю, слабким впливом на повільно зростаючі пухлини та можуть викликати нові мутації у пацієнтів, які втратили функцію супресора пухлини, а тому непридатні для лікування ВС. Поряд із добре вивченою молекулярною патофізіологією VS та дедалі доступнішою технологією, такою як платформа репозиціонування лікарських засобів, було виявлено багато молекулярних таргетних інгібіторів, які показали певні терапевтичні ефекти в доклінічних експериментах чи клінічних випробуваннях.

Вступ

Будучи найпоширенішими пухлинами мозочково-кутового мозку та четвертим за частотою внутрішньочерепними новоутвореннями, вестибулярні шванноми (VS) є гістопатологічно доброякісними новоутвореннями, які, як правило, походять із клітин Шванна, що вистилають черепний нерв VIII (вестибулярний нерв). Нейрохірурги встановили, що втрата слуху, глухота та шум у вухах є загальними клінічними проявами на ранніх стадіях ВС, і що прогресуючі ВС можуть впливати на нижні черепно-мозкові нерви та стовбур мозку, що призводить до парестезії обличчя, атаксії та запаморочення. З розвитком технології діагностики та лікування основна мета управління ВС змінилася від порятунку життя пацієнтів до збереження повноцінної неврологічної функції та поліпшення якості їх життя.
VS можуть виникати в односторонньому порядку, як епізодичні ураження або двобічно, як частина аутосомно-домінантного спадкового розладу нейрофіброматозу типу 2 (NF2). Близько 60% односторонніх VS та 90% двосторонніх випадків демонструють мутацію гена NF2 та дисфункцію його продукту транскрипції, мерліну (білок, подібний до мізіну-езрін-радіксину). Стратегіями управління пацієнтами зі спорадичними ВС є спостереження, хірургічне втручання та променева терапія. Протягом 3,6-річного спостереження середній темп зростання спорадичних пухлин становив 1,1 мм / рік, що свідчить про те, що «почекати і пересканувати» із серійними МРТ є безпечним вибором для невеликих та стабільних пухлин (<2 см), а також для пацієнти похилого віку, лікування яких пов’язане з вищим рівнем смертності. Однак ця тактика пов’язана з ризиком розвитку пухлини та поганими результатами слуху. Хірургічне лікування може спричинити значну травму для пацієнтів, тому переважно лише у пацієнтів із симптомами стиснення стовбура мозку або з невеликими, але швидко зростаючими пухлинами. Радіотерапія підходить для невеликих зростаючих пухлин і невеликих пухлин з неправильними контурами. Крім того, слід враховувати псевдопрогресію, пошкодження кохлеарних волоскових клітин, затримку втрати слуху та хірургічну складну постстереотаксичну радіохірургію. NF2-VS є більш часточковими, ростуть швидше, присутні в більш молодому віці, мають тенденцію бути більшими, огортають сусідній кохлеарний та лицьовий нерви і можуть співіснувати зі шванномами лицьового та кохлеарного нервів, роблячи площину розщеплення між лицьовим нервом та пухлина важко визначити, отже, підвищений ризик пошкодження нерва внаслідок хірургічного втручання. Широко визнано, що променева терапія менш ефективна при лікуванні NF2-VS, ніж лікування спорадичних VS.
Зростаюче розуміння механізмів, за допомогою яких порушення регуляції мерлінів викликає захворювання, а також сигнальних шляхів, пов’язаних із зростанням VS, викликало надії на застосування цільових методів лікування. Мерлін відіграє значну роль у регуляції процесу, опосередкованого цитоскелетом актину, утворення спайових зв’язків та проліферації клітин. Недавні дослідження показали, що мерлін може регулювати безліч шляхів, залучених до пухлинного генезу, включаючи пов’язані з ретровірусом послідовності ДНК (Ras) / швидко прискорену фібросаркому (Raf) / мітоген позаклітинну регульовану сигналом кіназу (MEK) / позаклітинні сигнали регульовану кіназу (ERK), мішень для ссавців комплексу рапаміцину 1 (mTORC1), Rac / p21-активованої кінази (PAK) / C-Jun кінази, фосфоїнозитид 3-кінази (PI3K) / Akt та внутрішньоядерної E3 убиквитин-лігази CRL4 (DCAF1). Всі ці запропоновані сайти є потенційними терапевтичними цілями VS.

Рисунок 1 Сигнальні шляхи, пов’язані з порушенням регуляції мерлінів.

Методи

Для проведення цього огляду літератури ми здійснили пошук у базах даних PubMed та Web of Science, щоб виявити дослідження, опубліковані між 2010 і 2020 роками, які включали терміни «вестибулярна шваннома» або «акустична неврома», крім «препарат», «ліки». “Терапія” або “лікування”. Крім того, ми вручну здійснили пошук у довідковому списку отриманих статей та узагальнили терапевтичні цілі, що розглядаються в даний час, та фармакотерапію в клітинних дослідженнях, експериментах на тваринах та клінічних випробуваннях вестибулярної шванноми.

Результати

Інгібітор білкової тирозинкінази

Перенесення фосфатних груп на аденозинтрифосфат (АТФ) до визначених цільових білків каталізується кіназами, які є основними медіаторами в трансдукції клітинного сигналу, які регулюють диференціацію клітин, ріст, міграцію та апоптоз. Як тип кінази, що каталізує перенесення фосфату від АТФ до залишків білкового тирозину, протеїнову тирозинкіназу (PTK) можна розділити на рецепторні протеїнові тирозинкінази (RTK) та нерецепторні білкові тирозинкінази (nrPTK) відповідно до їх структури.
RTK зазвичай складаються з позаклітинного домену, трансмембранної області та внутрішньоклітинного домену кінази. Вони є не тільки рецепторами клітинної поверхні для багатьох факторів росту та цитокінів, але й каталізують фосфорилювання залишків тирозину цільових білків. Неконтрольовані сигнали RTK призводять до порушень клітинного росту та раку, що послужило обґрунтуванням для розробки стратегій запобігання та перехоплення сигналізації RTK як способу лікування раку. Доведено, що ряд РТК асоційовані з ВС, такі як ErbB, фактор росту, одержуваний тромбоцитами (PDGF), фактор росту фібробластів (FGF), інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF-1) та ріст ендотелію судин коефіцієнт (VEGF).
Крім того, nrPTK, включаючи Src, BCR-ABL та шлях JAK / STAT, самі по собі не є рецепторами. Як правило, вони не мають позаклітинного домену, але зв’язані з клітинною мембраною або існують у цитоплазмі, і їх активність тирозинкінази може бути активована після зв’язування з активованим рецептором. Активація nrPTK і шляхи передачі сигналу нижче за течією можуть сприяти проліферації клітин, стійкості до апоптозу клітин та онкогенезу. Крім того, надмірна активація шляху Src була виявлена ​​в NF2

Інгібітори білка сімейства ErbB

До клітинних мембранних рецепторів сімейства ErbB належать EGFR (HER1 / erbB-1), HER2 (neu / erbB-2), HER3 (erbB-3) та HER4 (erbB-4). Коли специфічні ліганди зв’язуються з позаклітинним доменом, вони індукують конформаційні зміни в трансмембранній області, змушуючи членів сімейства ErbB утворювати гетеродимери і одночасно активувати внутрішньоклітинний домен кінази. Активація рецепторів ErbB вважалася спільною рисою як спорадичних, так і пов’язаних з NF2 VS, а рівні експресії EGFR корелювали безпосередньо з розміром VS пухлини та навпаки з віком пацієнта. Крім того, інтригуючою висновком є ​​те, що EGF був підвищений в усіх VS, пов’язаних з NF2, але не в жодному з спорадичних VS. Більше того, пов’язаний з NF2 VS, як правило, присутній у молодих пацієнтів, які переживають фазу росту з більшими рівнями циркулюючого EGF, що означає, що інгібітор EGFR може мати більшу ефективність у пацієнтів з NF2.
Переважним типом димеризації рецепторів ErbB у VS є гетеродимери EGFR та ErbB2. Трастузумаб, гуманізоване моноклональне антитіло проти ErbB2, може значно зменшити проліферацію клітин VS та ріст ксенотрансплантатів VS; однак це антитіло не забезпечує значного збільшення загибелі клітин VS.
Лапатиніб є потужним та оборотним інгібітором тирозинкінази, який широко застосовується при лікуванні метастатичного раку молочної залози. Він має подвійну інгібуючу дію на активацію EGF EGFR / ErbB2, отже, він може бути ефективним для скасування ефектів росту EGF при VS. Дослідження фази II показало, що лапатиніб має незначну токсичність та впливає на зменшення обсягу пухлини та покращення слуху у пацієнтів із NF2 із прогресуючим протизапальним захворюванням.
Крім того, інше дослідження продемонструвало, що лапатиніб менш потужний для інгібування проліферації клітин шванноми, порівняно з ерлотинібом, що може бути пов’язано з підвищеною регуляцією ErbB3, що спричинена інгібуванням лапатинібу ErbB2. Ерлотиніб є оборотним, маломолекулярним EGFR-специфічним інгібітором тирозинкінази. Це може значно зменшити ріст VS ксенотрансплантатів у оголених мишей і збільшити загибель клітин. Однак стратегія ерлотинібу у 11 ВФ, пов’язаних з NF2, виявилась клінічно неефективною для зменшення розміру пухлини та поліпшення слухових реакцій.

Інгібітор протеїну сімейства PDGFR

Сімейство PDGFR включає PDGFR-α, PDGFR-β, колонієстимулюючий фактор-1-рецептор (CSF1-R), кіназу печінки плода-2 (Flk-2) та c-kit. Порівняно з нормальними нервами експресія та активація c-kit, PDGFR-α та PDGFR-β у спорадичних та пов’язаних з NF2 VS збільшуються. Тому всі вони є кандидатами як терапевтичні мішені проти ВС. Мезилат іматинібу (STI571) є інгібітором злитої кінази BCR-ABL, призначеної для лікування хронічного мієлолейкозу (ХМЛ). Дослідження in vitro з використанням увічненої NF2-нульової лінії клітин VS HEI-193 показали, що іматиніб-мезилат пригнічує активацію c-KIT, PDGFR-α та PDGFR-β та їх подальших сигнальних шляхів, що призводить до посилення апоптозу, зупинки клітинного циклу, і зниження життєздатності клітин залежно від дози (IC50 5–10 мкмоль / л). Більше того, аналіз на ангіогенез рогівки показав, що іматиніб має інгібуючу дію на ангіогенез як у спорадичній, так і в пов’язаній з NF2 VS. Це подвійне пригнічення пухлини та ангіогенезу потенціює іматиніб при лікуванні ВС.
Нілотиніб (AMN107) є інгібітором РТК другого покоління з цільовим профілем, подібним до профілю іматинібу, але має підвищену ефективність, знижену токсичність та більшу проникність тканин, що полегшує проникнення через гематоенцефалічний бар’єр. В даний час нілотиніб використовується для лікування стійкого до іматинібу ХМЛ та позитивного хромосомного філадельфійського гострого лімфобластного лейкозу (Ph + ALL). Показано, що нілотиніб інгібує клітинну проліферацію ефективніше, ніж іматиніб, на первинній моделі клітини шванноми людини in vitro, що вказує на те, що ця сполука надає терапевтичний ефект на мерлін-дефіцитні пухлини. У клітинах HEI-193 нілотиніб може знижувати життєздатність клітин, пригнічувати проліферацію та посилювати апоптоз; ці протипухлинні ефекти пов’язані з пригніченням PDGFR-α та PDGFR-β, а також їх медіаторами сигналів Akt та mTOR.
Понатініб (AP24534) – інгібітор тирозинкінази BCR / ABL третього покоління, який розглядається як інгібітор пан-BCR-ABL з потужними протипухлинними властивостями при інших видах раку. Алехандра та співавт. Зауважили, що понатиніб може зменшити життєздатність клітин первинних клітин VS з мутаціями NF2 і стимулювати стійку зупинку клітинного циклу G1 клітин Шванна з дефіцитом мерлін-дефіциту (HSC), зменшуючи сильно фосфорильований PDGFRα / β у HSC та VS з дефіцитом мерлін зразки. Тому понатиніб може мати значну терапевтичну цінність для VS.4

Інгібітор VEGFR

Родина VEGFR головним чином включає VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 / KDR) та VEGFR-3 (Flt-4), які є важливими регуляторами фізіологічного або патологічного ангіогенезу. Делеція Мерліну може призвести до зниження регуляції білка semaphoring3F (SEMA3F), який інгібує VEGF-опосередкований ангіогенез. Дослідження показали, що концентрація VEGF та VEGFR-1 пов’язана зі швидкістю росту VS, що вимагає подальших досліджень щодо моноклонального антитіла до VEGF бевацизумабу для лікування VS. У 2009 році Плоткін повідомив, що для пацієнтів з NF2 та прогресуючими ВС лікування бевацизумабом (5 мг / кг / 2 тижні) може призвести до зменшення пухлини приблизно у 90% випадків пацієнтів, а також до тривалої реакції слуху у понад половині випадків . Згодом у ряді досліджень було підтверджено, що бевацизумаб може приносити користь прогресивним пацієнтам із NF2-VS з точки зору поліпшення слуху та зменшення об’єму пухлини. Незважаючи на те, що бевацизумаб досяг перспективних та задовільних результатів при прогресуючих та великих пухлинах, його терапевтичний ефект, схоже, має різницю в популяції. По-перше, його ефективність у дитячих пацієнтів з NF2-VS є досить суперечливою. Попереднє дослідження показало, що середньорічний темп росту пухлини у дітей (середній вік при включенні становив 15 років) був знижений зі 138% до 36% після одного року лікування. Однак подальші дослідження показали, що, хоча бевацизумаб може затримати втрату слуху у педіатричних пацієнтів, він має мінімальний вплив на об’єктивну рентгенологічну реакцію порівняно з дорослими учасниками. По-друге, бевацизумаб не викликав регресії залишків пухлини або поліпшення слуху у жодного з 9 молодих пацієнтів з NF2-VS після часткової резекції, що вказує на те, що ця фармакотерапія може мати гіршу ефективність при менших та повільно зростаючих пухлинах, отже, необхідні нові стратегії лікування.
Дані DCE-MRI пропонують, що бевацизумаб може нормалізувати функцію судин пухлини та потенційно відновити нормальність гематоенцефалічного бар’єру, одночасно покращуючи судинну перфузію та доставку кисню, тим самим зменшуючи набряк пухлини та підвищуючи ефективність променевої терапії. Об’ємну відповідь на терапію бевацизумабом можна передбачити за середнім явним коефіцієнтом дифузії на вихідному рівні, тоді як покращення слуху обернено корелює з базовим рівнем фактора росту гепатоцитів у плазмі крові (HGF).
Порівняно зі злоякісними пухлинами, час прийому препарату бевацизумабом при лікуванні доброякісних пухлин, як правило, подовжується, що робить проблему переносимості лікарських засобів актуальною. Основними причинами побічних реакцій бевацизумабу є внутрішньовенне введення та накопичення дози. Ретроспективне дослідження показало, що для 33 хворих на VF або епендиому, пов’язані з NF2, які отримували бевацизумаб (5 мг / кг раз на тиждень, внутрішньовенно), у 58% розвинулась гіпертонія та 62% – розвинулася протеїнурія, що свідчить про необхідність термінового пошуку оптимального режиму дозування. Надселективна внутрішньоартеріальна інфузія бевацизумабу після тимчасового порушення гематоенцефалічного бар’єру змогла покращити концентрацію ліків у місці пухлини, що призвело до кращого терапевтичного ефекту у пацієнтів з NF2-VS. Зменшивши дозу бевацизумабу з 5 мг / кг щотижнево до 2,5 мг / кг раз на два або три рази на тиждень, побічні ефекти гіпертонії або протеїнурії у трьох пацієнтів з NF2-VS зникали зі стійкою клінічною відповіддю, що вказує на те, що режим низьких доз є більш бажаним при тривалому лікуванні бевацизумабом.
Роль бевацизумабу в NF2-VS була добре задокументована. Доросла пацієнтка жіночої статі з прогресуючим спорадичним VS також виявляла чудову візуалізаційну реакцію на бевацизумаб, забезпечуючи нову альтернативу лікування спорадичних пацієнтів з VS, які не підходять для стандартного лікування. Безпека та попередня ефективність пептидної вакцини VEGFR, продемонстрована у пацієнтів з NF2, обіцяє нову надію на імунотерапію NF2-VS

Інгібітор HGFR

Рецептор фактора росту гепатоцитів (HGF), також відомий як c-MET (c-мезенхімальний-епітеліальний перехід), є глікозильованим рецептором тирозинкінази, яка експресується на клітинній поверхні і відіграє центральну роль у рушії пухлини. Численні дослідження показали, що надмірна активація c-MET може ініціювати трансформацію нормальних клітин у пухлинні клітини і надалі сприяти подальшим подіям, таким як інвазія та метастазування. Активація шляху HGF / c-MET в епізодичному VS може мобілізувати мережу запалення в мікросередовищі мозку та сприяти прогресуванню раку. Цей шлях може також захищати клітини від фрагментації ДНК та апоптозу, викликаних хіміотерапією або променевою терапією за допомогою сигналізації PI3K / Akt, і пов’язаний із стійкістю до променевої терапії, хіміотерапії та цілеспрямованої терапії.
Інгібітор c-MET та анапластичної лімфоми-кінази кризотиніб (CRZ, PF-02341066) може посилити радіаційно-індуковане пошкодження ДНК клітин шванноми NF2, підвищуючи тим самим радіочутливість пухлин, що сприяє зменшенню дози променевої терапії та захисту пацієнтів слуху. Дослідження на тваринних моделях NF2 окреслюють потенційну мішень CRZ – фокальну адгезійну кіназу 1 (FAK1), при цьому інгібування цієї мішені може придушити пухлиноутворення та врятувати ефекти лікування CRZ-стійких форм FAK1. Триває фаза II клінічного випробування CRZ на NF2 та прогресуючу VS у дітей та дорослих (NCT04283669). Одночасне застосування інгібітора c-MET кабозантинібу та інгібітора Src саракатиниба може спричинити каспазазалежний апоптоз у дефіцитних мерлін-дефіцитних мишачих шванновських клітинах (MD-MSC) та зменшити життєздатність клітин VS людини з мутацією NF2 на 40%, що більше ефективний, ніж використання будь-якого інгібітора окремо.
Існує перехресний зв’язок між c-MET та VEGFA у VS, як це описано в інших патологічних типах клітин. Використовуючи орієнтовану на с-MET сіРНК, Sonam та співавт. Виявили, що рівень білка c-MET та VEGFA знижувався, тоді як орієнтована на VEGFA siRNA знижувала експресію c-MET; це відкриття підкреслює поєднане пригнічення VEGFA та c-MET як ефективної фармакотерапії.

Малі молекулярні інгібітори передачі сигналу Akt

Краще розуміння основних механізмів туморогенезу VS може допомогти у розробці нових цільових методів лікування. Найбільш вивченою аномалією VS є шлях PI3K / Akt, який проявляється підвищеним рівнем Akt мРНК та білка, а також вищими рівнями фосфорилювання Akt у зразках VS. Оскільки шлях PI3K / Akt є точкою злиття багатьох стимулів росту та контролює клітинні процеси та реакції (такі як виживання клітин, проліферація клітин, реакція на інсулін, реакція на стрес та диференціація) через його субстрати, що активуються, може сприяти пухлинному розвитку. Отже, шлях PI3K / Akt є найпривабливішою терапевтичною мішенню для VS, а інгібітори Akt-передачі малих молекул можуть мати терапевтичний потенціал для пригнічення росту доброякісних VS та злоякісних шванном.
OSU-03012 (AR-12) – це інгібітор фосфоїнозитид-залежної кінази-1 (PDK1), який може індукувати апоптоз декількох типів ракових клітин. Хоча OSU-03012 є новим похідним інгібітора циклооксигенази 2 (ЦОГ-2, також відомого як інгібітор простагландину Г / Н-синтаза 2, PTGS2) целекоксиб (Celebrex ™), він не має інгібуючої активності ЦОГ-2. Залежно від дози зменшення фосфорилювання Akt у клітинах VS, OSU-03012 пригнічує ріст VS клітин та сприяє апоптозу.
Крім того, OSU-HDAC42 (AR-42), нові інгібітори гістондеацетилази, одержувані фенилбутиратом (HDACI), можуть інгібувати подальшу експресію Akt PI3K та PDK1 через дефосфорилювання Akt, опосередковане білком фосфатазою-1, демонструючи ефект клітинного циклу G2 арешт та індукція апоптозу клітин VS як в експериментах, так і на клітинах. Крім того, дослідження in vitro продемонструвало, що AR-42 сильно інгібує ріст первинних клітин VS (IC50 ≈ 500 нМ) у дозах, що корелюють з інгібуванням шляху Akt, що вказує на те, що AR-42 може бути перспективним молекулярно-націленим агентом для VS.

Інгібітор mTORC1

mTOR є низхідним сигналом шляху PI3K / Akt, який може інтегрувати сигнали з декількох висхідних шляхів, а також місцевого внутрішньоклітинного середовища і служити концентратором у внутрішньоклітинному каскаді зв’язку. Повідомлялося, що Мерлін негативно регулює mTORC1, інгібування конститутивно активованого шляху mTORC1 у пухлинах з дефіцитом мерлін може бути корисною цілеспрямованою терапією проти ВС.
Використовуючи інгібітор mTORC1 рапаміцин (також відомий як сиролімус) для лікування мерлін-дефіцитних клітинних ліній шванноми, алогенних моделей мишей NF2 – / – та генно-інженерних моделей шванном NF2, попередні дослідження виявили, що рапаміцин є цитостатиком для NF2 – / – клітини шванноми, і що він також може інгібувати ріст дефіцитних мерлін пухлин in vivo. Відповідно до цього, рапаміцин може призвести до зменшення об’єму пухлини у пацієнтів з NF2 із зростаючим VS.
Еверолімус (RAD001), похідне рапаміцину, може не тільки інгібувати mTORC1, але й зменшувати ангіогенез пухлини. Хоча дослідження фази II показало, що еверолімус був неефективним у прогресивних хворих на VF, пов’язаних з NF2, інше дослідження показало, що прийом еверолімусу зменшив середній річний темп росту пухлини у 55,6% пацієнтів з VF, пов’язаний з NF2, з 67% до лікування до 0,5% під час лікування.

Інгібітор хемокінового рецептора-4 (CXCR4)

CXCR4 – це G-білковий рецептор підродини хемокінових рецепторів з молекулярною масою 40 кДа. Він відіграє важливу роль у розвитку нервової, кровотворної та серцево-судинної систем під час ембріогенезу, а також у таких патологічних процесах, як інфекція та розвиток пухлини. Також вважається, що CXCR4 корелює з пухлиною та функціональними порушеннями спорадичної та NF2-пов’язаної VS.
Позитронно-емісійна томографія, направлена ​​на CXCR4 / комп’ютерна томографія (PET / CT), з радіоміченим лігандом, орієнтованим на CXCR4 [68Ga] Пентиксафор, у хворих на VS може бути використана для оцінки експресії CXCR4 у пацієнтів з VS. Ці результати дають можливість використовувати плериксафор (AMD3100), препарат, націлений на CXCR4, в індивідуальній терапевтичній тактиці пацієнтів із ВС.

Інгібітори запального фактора

Інгібітор ЦОГ2

Кілька досліджень показали, що експресія ЦОГ-2 пов’язана зі спорадичною і пов’язаною з NF2 проліферацією VS. Мутації гена NF2 можуть активувати шлях Бегемота, в якому ефекторна молекула YAP може сприяти транскрипції ключового ферменту ЦОГ-2 для біосинтезу простагландинів. Простагландин Е2 (PGE2), каталізований ЦОГ-2, виконує неоднакову роль у проліферації клітин, апоптозі, ангіогенезі, запаленні та імунному моніторингу. Це свідчить про те, що інгібітори ЦОГ-2 можуть мати потенціал інгібувати ріст VS. Виявлено значну негативну кореляцію між споживачами аспірину та спорадичним ростом VS, що вказує на потенційну терапевтичну роль аспірину у спорадичному лікуванні VS.
Однак інші дослідження щодо целекоксибу, аспірину та інгібіторів ЦОГ-2 у нестероїдних протизапальних препаратах (НПЗЗ) виявили, що не очікується інгібуючого ефекту росту целекоксибу на NF2 або аспірину на VS. Інші дослідження показали, що НПЗЗ, глюкокортикоїди або інші імунодепресивні препарати не можуть змінити експресію ЦОГ-2 у ВС, і що НПЗЗ не мають суттєвої кореляції з ростом ВС, діаметром пухлини та середньою швидкістю росту ВС.
На додаток до інгібування ЦОГ-2, аспірин може також пригнічувати активований шлях NF-κB при ВС, що є ще одним потенційним механізмом терапевтичного ефекту аспірину. Конгрес нейрохірургів рекомендує аспірин для «почекання та сканування» хворих на ВС для запобігання проліферації пухлини.

Інгібітор NF-κB

Міфепристон (RU486) – це антагоніст прогестерону та глюкокортикоїдних рецепторів, який використовується для медикаментозного аборту. Він добре переноситься перорально і може бути використаний для паліативного лікування мультиформної гліобластоми. Скринінг за допомогою обчислювальної платформи для репозиціонування лікарських засобів ksRepo показав, що міфепристон може лікувати VS. Більше того, результати аналізу шляху винахідливості (IPA) дозволяють зробити висновок, що міфепристон діє на вище маркери запалення VS, такі як NF-κB. Подальші експерименти на клітинах показали, що міфепристон пригнічує метаболічну та проліферативну активність клітин VS дозозалежним чином, і цей ефект не залежить від того, чи мутував ген NF2.
Обговорення

Тривалий час непередбачуваний курс VS представляв унікальні управлінські завдання. В даний час місцеве лікування є основним варіантом лікування ВС, і немає доказів рівня I, які б підтримували систематичне лікування ВС. На додаток до вищезазначених препаратів підтверджено інгібуючу дію LiCl, кукурбітину D та Гоязенсоліду на проліферацію NF2-дефіцитних клітин шванноми, таншинон IIA та Айлантон на проліферацію клітин VS. Подача наночастинками siRNA, орієнтованої на фактор некрозу пухлини (TNF), може зменшити концентрацію білка, пов’язану з VS-сенсоневральною втратою слуху. Застосування моделі росту NF2-VS на основі ранньої динаміки об’єму пухлини та моделі росту VS при лікуванні бевацизумабом та еверолімусом окремо або в комбінації, встановлене Ouerdani та співавт., Відкриває перспективу індивідуального лікування пацієнтів з NF2.
Дослідження шляхів взаємодії продукту гена NF2 забезпечує фармакологічну основу для розробки препаратів, націлених на VS. Порівняно з традиційною хіміотерапією, цілеспрямована терапія має менше пошкодження судинних нервів і має добрі перспективи застосування. Мутація гена NF2 та дисфункція мерліну є типовою характеристикою NF2-VS і часто зустрічається при спорадичних VS. Отже, препарати, засновані на цьому механізмі, мають потенціал для лікування як NF2-VS, так і спорадичної VS. Втрата мерліну призводить до активації різноманітних сигналів, пов’язаних із виживанням, ростом і проліферацією клітин, і ці аномально експресовані молекули також є потенційними лікарськими цілями для лікування, серед яких VEGF досяг найбільшого прогресу. показані основні категорії ліків, які зараз розробляються. Складні взаємопов’язані сигнальні шляхи в патогенезі ВС свідчать про те, що комбінована терапія може забезпечити ідеальний терапевтичний ефект. Крім того, через тривалу тривалість ВС слід також враховувати потенційні побічні реакції та токсичність при тривалому застосуванні препарату.

Висновки

Цільова терапія показала ефективність як спорадичного VS, так і NF2-VS. Широко прийняті варіанти лікування, включаючи тривале спостереження, хірургічне втручання та променеву терапію, плюс цілеспрямована терапія, яка зараз досліджується, призначені для пацієнтів з різними характеристиками пухлини. Подальша мультидисциплінарна співпраця допоможе вибрати найкращий план лікування для окремих пацієнтів та максимізувати захист нервової функції.

Скорочення

АТФ, аденозинтрифосфат; c-MET, c-мезенхімально-епітеліальний перехід; ХМЛ, хронічний мієлолейкоз; ЦОГ2, циклооксигеназа 2; CSF1-R, колонієстимулюючий фактор1-рецептор; CXCR4, рецептор хемокіну-4; ERK – кінази, що регулюються позаклітинним сигналом; FAK1, фокальна адгезивна кіназа 1; FGF, фактор росту фібробластів; Flk-2, кіназа печінки плода-2; HDACI, інгібітори гістону деацетилази; HGF, фактор росту гепатоцитів; HSC, шваннова клітина людини; IGF1, інсуліноподібний фактор росту-1; IPA, Аналіз шляху винахідливості; MD-MSC, шванновські клітини миші з дефіцитом мерлін; MEK, мітогенна позаклітинна регульована сигналом кіназа; mTORC1, мішень для ссавців комплексу рапаміцину 1; NF2, нейрофіброматоз 2 типу; nrPTKs, нерецепторні білкові тирозинкінази; НПЗЗ, нестероїдні протизапальні засоби; PAK, р21-активована кіназа; PDGF, фактор росту, що походить від тромбоцитів; PDK1, фосфоїнозитидзалежна кіназа-1; ПЕТ / КТ, позитронно-емісійна томографія / комп’ютерна томографія; PGE2, простагландин Е2; Ph + ALL, філадельфійський хромосомно-позитивний гострий лімфобластний лейкоз; PI3K, фосфоїнозитид 3-кіназа; PTGS2, простагландин G / H-синтаза 2; PTK, протеїн-тирозинкіназа; Raf, швидко прискорена фібросаркома; Ras, асоційовані з ретровірусом послідовності ДНК; RTK, рецепторні білкові тирозинкінази; SEMA3F, semaphoring3F; ФНО, фактор некрозу пухлини; VEG F, судинний фактор росту ендотелію; VS, вестибулярні шванноми.

Напишіть нам про свій діагноз!

Ви можете звернутись до нас на консультацію в пн-пт з 9:30 до 14:00. Наша клініка розташована на третьому поверсі 5 корпусу Інституту нейрохірургії ім. Ромоданова (Майбороди 32). З собою бажано мати МРТ-знімки головного мозку.

Незвичайна історія ще одного пацієнта!

Made on
Tilda