Обзор медикаментозной терапии вестибулярных шванном

Обзор медикаментозной терапии вестибулярных шванном

 

Оригинальная статья: https://www.dovepress.com/a-review-of-drug-therapy-in-vestibular-schwannoma-peer-reviewed-fulltext-article-DDDT

 

Резюме: Вестибулярные шванномы (VS, также известные как акустические невриномы) – это доброкачественные внутричерепные опухоли, которые обычно лечатся при наблюдении, хирургическом вмешательстве и лучевой терапии. В настоящее время нет одобренной фармакотерапии для пациентов с VS, поэтому мы провели подробный поиск соответствующей литературы в PubMed и Web of Science, чтобы изучить последние достижения и опыт в области лекарственной терапии. VS имеют длительное течение болезни, которое требует лечения, чтобы иметь минимальные долгосрочные побочные эффекты. Обычные химиотерапевтические агенты характеризуются нейротоксичностью или ототоксичностью, слабым действием на медленно растущие опухоли и могут вызывать новые мутации у пациентов, которые утратили функцию подавления опухолей, и поэтому непригодны для лечения VS. Наряду с хорошо изученной молекулярной патофизиологией VS и все более доступными технологиями, такими как платформа для репозиции лекарств, многие ингибиторы молекулярного таргетинга были идентифицированы и показали определенные терапевтические эффекты в доклинических экспериментах или клинических испытаниях.

Вступление

Вестибулярные шванномы (VS) являются наиболее распространенными опухолями мостомозжечкового угла и четвертыми по частоте внутричерепными новообразованиями. Это гистопатологически доброкачественные новообразования, которые обычно происходят из шванновских клеток, выстилающих черепный нерв VIII (вестибулярный нерв). Нейрохирурги определили, что потеря слуха, глухота и шум в ушах являются обычными клиническими проявлениями на ранних стадиях ВС, и что прогрессирующие ВС могут поражать нижние черепные нервы и ствол мозга, приводя к парестезии лица, атаксии и головокружению. С развитием технологий диагностики и лечения основная цель лечения ВС изменилась с спасения жизней пациентов на сохранение полной неврологической функции и улучшение качества их жизни. VS могут возникать односторонне, как спорадические поражения, или двусторонне, как часть аутосомно-доминантно наследуемого нейрофиброматоза 2 типа (NF2). Около 60% односторонних VS и 90% двусторонних случаев демонстрируют мутацию гена NF2 и дисфункцию продукта его транскрипции, мерлина (Moesin-ezrin-radixin-like protein). Стратегиями ведения пациентов со спорадической ВС являются наблюдение, хирургическое вмешательство и лучевая терапия. За 3,6 года наблюдения средняя скорость роста спорадических опухолей составила 1,1 мм / год, что позволяет предположить, что «подождать и повторно сканировать» с помощью серийных МРТ является безопасным выбором для небольших и стабильных опухолей (<2 см), а также для пожилые пациенты, лечение которых связано с более высокой смертностью. Однако такая тактика связана с риском роста опухоли и плохим слухом. Хирургическое лечение может нанести серьезный ущерб пациентам, поэтому оно предпочтительно только у пациентов с симптомами сдавления ствола мозга или с небольшими, но быстрорастущими опухолями. Лучевая терапия подходит для небольших растущих опухолей и небольших опухолей неправильной формы. Кроме того, следует учитывать псевдопрогрессию, повреждение волосковых клеток улитки, замедленную потерю слуха и сложную хирургическую постстереотаксическую радиохирургию. NF2-VS более дольчатые, растут быстрее, присутствуют в более молодом возрасте, имеют тенденцию быть крупнее, охватывают соседние улитковые и лицевые нервы и могут сосуществовать с шванномами лицевого и улиткового нервов, создавая плоскость расщепления между лицевым нервом и лицевым нервом. опухоль трудно определить, что повышает риск вторичного повреждения нервов после операции. Широко признано, что лучевая терапия менее эффективна при лечении NF2-VS, чем при лечении спорадических VS. Растущее понимание механизмов, с помощью которых дисрегуляция мерлина вызывает заболевание, а также сигнальных путей, связанных с ростом VS, вселяет надежды на применение таргетных методов лечения. Мерлин играет важную роль в регуляции процесса, опосредованного актиновым цитоскелетом, образованием адгезионных соединений и пролиферацией клеток. Недавние исследования показали, что мерлин может регулировать несколько путей, участвующих в онкогенезе, включая последовательности ДНК, ассоциированные с ретровирусом (Ras) / быстро ускоряющуюся фибросаркому (Raf) / киназу, регулируемую внеклеточными сигналами митогена (MEK) / киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK), у млекопитающих – мишень рапамицинового комплекса 1 (mTORC1), Rac / p21-активированной киназы (PAK) / C-Jun киназы, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) / Akt и внутриядерной E3 убиквитинлигазы CRL4 (DCAF1). Все эти предлагаемые участки являются потенциальными терапевтическими целями VS.

Рисунок 1 Сигнальные пути, связанные с нарушением регуляции мерлина.

Методы

Чтобы провести этот обзор литературы, мы провели поиск в базах данных PubMed и Web of Science, чтобы найти исследования, опубликованные в период с 2010 по 2020 годы, которые включали термины «вестибулярная шваннома» или «акустическая неврома» в дополнение к «лекарству», «медицине». «Терапия» или «лечение». Кроме того, мы вручную провели поиск найденных статей и обобщенных терапевтических целей, которые в настоящее время рассматриваются, а также фармакотерапия в клеточных исследованиях, экспериментах на животных и клинических испытаниях вестибулярной шванномы.

 

Полученные результаты

Ингибитор протеин-тирозинкиназы

Перенос фосфатных групп аденозинтрифосфата (АТФ) на определенные целевые белки катализируется киназами, которые являются основными медиаторами передачи клеточного сигнала, которые регулируют дифференцировку, рост, миграцию и апоптоз клеток. Как тип киназы, которая катализирует перенос фосфата от АТФ к остаткам протеин-тирозина, протеинтирозинкиназа (PTK) может быть разделена на рецепторные протеинтирозинкиназы (RTK) и нерецепторные протеинтирозинкиназы (nrPTK) в соответствии с их структурой. RTK обычно состоят из внеклеточного домена, трансмембранного участка и внутриклеточного киназного домена. Они не только являются рецепторами клеточной поверхности для многих факторов роста и цитокинов, но также катализируют фосфорилирование тирозиновых остатков своих белков-мишеней. Неконтролируемые сигналы RTK приводят к нарушениям роста клеток и раку, что послужило основанием для разработки стратегий предотвращения и перехвата передачи сигналов RTK как способа лечения рака. Было показано, что ряд RTK связаны с VS, такие как ErbB, фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) и рост эндотелия сосудов. фактор (VEGF). Кроме того, nrPTK, включая Src, BCR-ABL и путь JAK / STAT, сами по себе не являются рецепторами. Обычно они не имеют внеклеточного домена, но связаны с клеточной мембраной или существуют в цитоплазме, и их тирозинкиназная активность может быть активирована после связывания с активированным рецептором. Активация nrPTK и нижестоящих путей передачи сигнала может способствовать пролиферации клеток, устойчивости клеток к апоптозу и онкогенезу. Кроме того, в NF2 была обнаружена чрезмерная активация пути Src. Ингибиторы белков семейства ErbB Рецепторы клеточных мембран семейства ErbB включают EGFR (HER1 / erbB-1), HER2 (neu / erbB-2), HER3 (erbB-3) и HER4 (erbB-4). Когда специфические лиганды связываются с внеклеточным доменом, они вызывают конформационные изменения в трансмембранной области, в результате чего члены семейства ErbB образуют гетеродимеры и одновременно активируют внутриклеточный киназный домен. Активация рецепторов ErbB считалась общей чертой как спорадических, так и связанных с NF2 VS, а уровни экспрессии EGFR напрямую коррелировали с размером опухоли VS и обратно пропорционально возрасту пациента. Кроме того, интригующим открытием является то, что EGF был активирован во всех VS, связанных с NF2, но не во всех спорадических VS. Более того, VS, связанный с NF2, как правило, присутствует у молодых пациентов, находящихся в фазе роста с более высокими уровнями циркулирующего EGF, что означает, что ингибитор EGFR может иметь большую эффективность у пациентов с NF2. Преобладающим паттерном димеризации рецептора ErbB в VS являются гетеродимеры EGFR и ErbB2. Трастузумаб, гуманизированное моноклональное антитело против ErbB2, может значительно снизить пролиферацию VS-клеток и рост VS-ксенотрансплантатов; однако это антитело не обеспечивает значительного увеличения гибели VS-клеток. Лапатиниб – это мощный и обратимый ингибитор тирозинкиназы, который широко используется при лечении метастатического рака молочной железы. Он оказывает двойное ингибирующее действие на активацию EGF EGFR / ErbB2, таким образом, он может быть эффективным для отмены эффектов роста EGF в VS. В доклинической модели VS молекулярная таргетная терапия лапатинибом может ингибировать фосфорилирование ErbB2 и повышать регуляцию сурвивина. Исследование фазы II показало, что лапатиниб обладает незначительной токсичностью и имеет эффект уменьшения объема опухоли и улучшения слуха у пациентов с NF2 с прогрессирующим VS. Кроме того, другое исследование продемонстрировало, что лапатиниб менее эффективен в отношении ингибирования пролиферации клеток шванномы по сравнению с эрлотинибом, что может быть связано с активацией ErbB3, которая вызвана ингибированием лапатинибом ErbB2. Эрлотиниб – это обратимый низкомолекулярный EGFR-специфичный ингибитор тирозинкиназы. Он может значительно снизить рост ксенотрансплантатов VS у мышей nude и увеличить гибель клеток. Однако было обнаружено, что стратегия эрлотиниба в 11 случаях VS, связанных с NF2, клинически неэффективна для уменьшения размера опухоли и улучшения слуховой реакции. Ингибитор белка семейства PDGFR Семейство PDGFR включает PDGFR-α, PDGFR-β, рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1-R), киназу-2 фетальной печени (Flk-2) и c-kit. По сравнению с нормальными нервами, экспрессия и активация c-kit, PDGFR-α и PDGFR-β в спорадических и связанных с NF2 VS увеличиваются. Следовательно, все они являются кандидатами в качестве терапевтических мишеней VS. Мезилат иматиниба (STI571) – ингибитор киназы слияния BCR-ABL, разработанный для лечения хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ). Исследования in vitro с использованием иммортализованной NF2-нулевой линии VS-клеток HEI-193 показали, что мезилат иматиниба ингибирует активацию c-KIT, PDGFR-α и PDGFR-βa находит его нижестоящие сигнальные пути, ведущие к усилению апоптоза, остановке клеточного цикла и снижению жизнеспособности клеток дозозависимым образом (IC50 5–10 мкмоль / л). Более того, анализ ангиогенеза роговицы показал, что иматиниб оказывает ингибирующее действие на ангиогенез как в спорадических, так и в связанных с NF2 VS. Это двойное ингибирование онкогенеза и ангиогенеза делает иматиниб потенциалом для лечения VS. Нилотиниб (AMN107) представляет собой ингибитор RTK второго поколения с целевым профилем, аналогичным профилю иматиниба, но обладает повышенной эффективностью, пониженной токсичностью и большей проницаемостью тканей, что облегчает проникновение через гематоэнцефалический барьер. В настоящее время нилотиниб используется для лечения резистентного к иматинибу ХМЛ и острого лимфобластного лейкоза с положительным результатом по филадельфийской хромосоме (Ph + ALL). На модели первичных клеток шванномы человека in vitro было показано, что нилотиниб ингибирует пролиферацию клеток более эффективно, чем иматиниб, что указывает на то, что это соединение оказывает терапевтическое действие на опухоли с дефицитом мерлина. В клетках HEI-193 нилотиниб может снижать жизнеспособность клеток, ингибировать пролиферацию и увеличивать апоптоз; эти противоопухолевые эффекты связаны с ингибированием PDGFR-α и PDGFR-β, а также их нижестоящих сигнальных медиаторов, Akt и mTOR. Понатиниб (AP24534) представляет собой ингибитор третьего поколения тирозинкиназы BCR / ABL, который считается пан-BCR-ABL-ингибитором с сильными противоопухолевыми свойствами при других формах рака. Alejandra et al. Наблюдали, что понатиниб может снижать жизнеспособность первичных VS-клеток с мутациями NF2 и стимулировать устойчивую остановку клеточного цикла G1 мерлин-дефицитных человеческих шванновских клеток (HSC) за счет уменьшения высокофосфорилированного PDGFRα / β в мерлин-дефицитных HSC и VS образцы. Следовательно, понатиниб может иметь значительную терапевтическую ценность для VS.4 Ингибитор VEGFR Семейство VEGFR в основном включает VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 / KDR) и VEGFR-3 (Flt-4), которые являются важными регуляторами физиологического или патологического ангиогенеза. Делеция Мерлина может привести к подавлению регуляции белка semaphoring3F (SEMA3F), который ингибирует VEGF-опосредованный ангиогенез. Исследования показали, что концентрация VEGF и VEGFR-1 связана со скоростью роста VS, что требует дальнейших исследований в отношении моноклонального антитела против VEGF бевацизумаба для лечения VS. В 2009 году Плоткин сообщил, что для пациентов с NF2 и прогрессирующими ВС лечение бевацизумабом (5 мг / кг / 2 недели) может привести к уменьшению опухоли почти у 90% пациентов, а также к устойчивому слуху более чем в половине случаев. . Впоследствии различные исследования подтвердили, что бевацизумаб может принести пользу пациентам с прогрессирующим NF2-VS с точки зрения улучшения слуха и уменьшения объема опухоли. Хотя бевацизумаб достиг многообещающих и удовлетворительных результатов при прогрессирующих и больших опухолях, его терапевтический эффект, по-видимому, имеет популяционные различия. Во-первых, его эффективность у детей с NF2-VS довольно противоречива. Предыдущее исследование показало, что среднегодовая скорость роста опухоли у детей (средний возраст при включении составляла 15 лет) снизилась со 138% до 36% после одного года лечения. Однако последующие исследования показали, что, хотя бевацизумаб может замедлить потерю слуха у педиатрических пациентов, он оказывает минимальное влияние на объективный радиологический ответ по сравнению со взрослыми участниками. Во-вторых, бевацизумаб не вызывал регрессии остатков опухоли или улучшения слуха ни у одного из 9 молодых пациентов с NF2-VS после частичной резекции, что указывает на то, что эта фармакотерапия может иметь меньшую эффективность при меньших и медленнорастущих опухолях, поэтому требуются новые стратегии лечения. Данные DCE-MRI предполагают, что бевацизумаб может нормализовать функцию сосудов опухоли и потенциально восстанавливать нормальность гемато-нервного барьера, а также улучшать перфузию сосудов и доставку кислорода, тем самым уменьшая отек опухоли и повышая эффективность лучевой терапии. Объемный ответ на терапию бевацизумабом можно предсказать по среднему кажущемуся коэффициенту диффузии на исходном уровне, в то время как улучшение слуха обратно коррелирует с исходным уровнем фактора роста гепатоцитов (HGF) в плазме. По сравнению со злокачественными новообразованиями, время приема бевацизумаба при лечении доброкачественных опухолей обычно увеличивается, поэтому необходимо учитывать переносимость препарата. Основными причинами побочных реакций на бевацизумаб являются внутривенный путь введения и накопление дозы. Ретроспективное исследование показало, что у 33 пациентов, связанных с NF2 VS или эпендимомой, получавших бевацизумаб (5 мг / кг каждые две недели, внутривенно), у 58% развилась гипертензия, а у 62% – протеинурия, что предполагает срочность поиска оптимального режима дозирования. Суперселективная внутриартериальная инфузия бевацизумаба после временного нарушения гематоэнцефалического барьера была способна улучшить концентрацию лекарства в месте опухоли, что привело к лучшему терапевтическому эффекту у пациентов с NF2-VS. При снижении дозы бевацизумаба с 5 мг / кг два раза в неделю до 2,5 мг / кг два или три раза в неделю побочные эффекты гипертонической болезни или протеинурия у трех пациентов с NF2-VS исчезла с устойчивым клиническим ответом, что указывает на то, что режим низких доз более желателен при длительном лечении бевацизумабом. Роль бевацизумаба в NF2-VS хорошо документирована. Взрослая пациентка с прогрессирующей спорадической ВС также продемонстрировала отличный ответ на бевацизумаб при визуализации, что стало новой альтернативой лечения для пациентов со спорадической ВС, которые не подходят для стандартного лечения. Безопасность и предварительная эффективность пептидной вакцины VEGFRs, продемонстрированные на пациентах с NF2, обещают новую надежду на иммунотерапию NF2-VS. Ингибитор HGFR Рецептор фактора роста гепатоцитов (HGF), также известный как c-MET (c-мезенхимально-эпителиальный переход), представляет собой гликозилированную рецепторную тирозинкиназу, которая экспрессируется на поверхности клетки и играет центральную роль в управлении онкогенезом. Многочисленные исследования показали, что чрезмерная активация c-MET может инициировать трансформацию нормальных клеток в опухолевые клетки и дополнительно управлять последующими событиями, такими как инвазия и метастазирование. Активация пути HGF / c-MET в спорадических VS может мобилизовать сеть воспаления в микросреде мозга и способствовать прогрессированию рака. Этот путь может также защищать клетки от фрагментации ДНК и апоптоза, вызванного химиотерапией или лучевой терапией, посредством передачи сигналов PI3K / Akt, и связан с устойчивостью к лучевой терапии, химиотерапии и таргетной терапии. C-MET и ингибитор киназы анапластической лимфомы кризотиниб (CRZ, PF-02341066) могут усиливать радиационно-индуцированное повреждение ДНК клеток шванномы NF2, тем самым повышая радиочувствительность опухолей, что способствует снижению дозы лучевой терапии и защите пациентов. слух. Исследование NF2 на животных моделях выявило, что потенциальной мишенью CRZ является киназа фокальной адгезии 1 (FAK1), при этом ингибирование этой мишени может подавлять онкогенез и восстанавливать лечебные эффекты CRZ-устойчивых форм FAK1. Фаза II клинических испытаний CRZ для NF2 и прогрессирующего VS у детей и взрослых продолжается (NCT04283669). Одновременное применение ингибитора c-MET кабозантиниба и ингибитора Src саракатиниба может вызвать каспазозависимый апоптоз в шванновских клетках мыши с дефицитом мерлина (MD-MSC) и снизить жизнеспособность человеческих VS-клеток с мутацией NF2 на 40%, что больше эффективнее, чем использование одного из ингибиторов. Существует перекрестная помеха между c-MET и VEGFA в VS, как описано в других патологических типах клеток. Используя миРНК, нацеленную на c-MET, Sonam et al. Обнаружили, что уровни белков c-MET и VEGFA снижены, в то время как миРНК, нацеленная на VEGFA, снижает экспрессию c-MET; это открытие подчеркивает, что комбинированное ингибирование VEGFA и c-MET является эффективной фармакотерапией. Мелкомолекулярные ингибиторы передачи сигнала Akt Лучшее понимание механизмов, лежащих в основе туморогенеза VS, может помочь в разработке новых целевых методов лечения. Наиболее изученной аномалией в VS является путь PI3K / Akt, который проявляется повышенными уровнями мРНК и белка Akt, а также более высокими уровнями фосфорилирования Akt в образцах VS. Поскольку путь PI3K / Akt является точкой слияния многих стимулов роста и контролирует клеточные процессы и ответы (такие как выживаемость клеток, пролиферация клеток, инсулиновый ответ, стрессовая реакция и дифференцировка) через его нижележащие субстраты, его активация может способствовать онкогенезу. Следовательно, путь PI3K / Akt является наиболее привлекательной терапевтической мишенью для VS, а низкомолекулярные ингибиторы передачи сигналов Akt могут иметь терапевтический потенциал для подавления роста доброкачественных VS и злокачественных шванном. OSU-03012 (AR-12) представляет собой ингибитор фосфоинозитид-зависимой киназы-1 (PDK1), который может индуцировать апоптоз нескольких типов раковых клеток. Хотя OSU-03012 представляет собой новое производное целекоксиба (Celebrex ™), ингибитора циклооксигеназы 2 (COX-2, также известного как простагландин G / H-синтаза 2, PTGS2) (Celebrex ™), оно не обладает ингибирующей активностью COX-2. Путем дозозависимого снижения фосфорилирования Akt в клетках VS OSU-03012 подавляет рост клеток VS и способствует апоптозу. Кроме того, OSU-HDAC42 (AR-42), новые ингибиторы гистондеацетилазы на основе фенилбутирата (HDACI), может подавлять нижестоящую экспрессию Akt PI3K и PDK1 посредством опосредованного протеинфосфатазой-1 дефосфорилирования Akt, демонстрируя влияние клеточного цикла G2. остановка и индукция апоптоза VS-клеток как в экспериментах на клетках, так и на животных. Кроме того, исследование in vitro продемонстрировало, что AR-42 эффективно ингибирует рост первичных VS-клеток (IC50 ≈ 500 нМ) в дозах, коррелирующих с ингибированием пути Akt, что указывает на то, что AR-42 может быть многообещающим молекулярным целевым агентом для VS. mTORC1 Ингибитор mTOR является сигналом нижестоящего пути PI3K / Akt, который может интегрировать сигналы от нескольких вышестоящих путей, а также локальной внутриклеточной среды и служить в качестве концентратора во внутриклеточном коммуникационном каскаде. Сообщалось, что Мерлин отрицательно регулирует mTORC1, ингибирование конститутивного активированного пути mTORC1 в опухолях с дефицитом мерлина.может быть полезной таргетной терапией VS.

Используя ингибитор mTORC1 рапамицин (также известный как сиролимус) для лечения мерлин-дефицитных клеточных линий шванномы, моделей аллогенных мышей NF2 – / – и генно-инженерных моделей шванном NF2 на мышах, предыдущие исследования показали, что рапамицин является цитостатическим для NF2 – / – клетки шванномы, и что он также может ингибировать рост опухолей с дефицитом мерлина in vivo. В соответствии с этим рапамицин может приводить к уменьшению объема опухоли у пациентов с NF2 с растущей VS.

Эверолимус (RAD001), производное рапамицина, может не только ингибировать mTORC1, но и уменьшать ангиогенез опухоли. Хотя исследование фазы II показало, что эверолимус был неэффективен у пациентов с прогрессирующим VS, связанным с NF2, другое исследование показало, что прием эверолимуса снизил среднюю годовую скорость роста опухоли у 55,6% пациентов с VS, связанным с NF2, с 67% до лечения до 0,5%. во время лечения.

Ингибитор хемокинового рецептора-4 (CXCR4)

CXCR4 представляет собой связанный с G-белком рецептор подсемейства хемокиновых рецепторов с молекулярной массой 40 кДа. Он играет важную роль в развитии нервной, кроветворной и сердечно-сосудистой систем во время эмбриогенеза, а также в патологических процессах, таких как инфекция и развитие опухоли. Считается, что CXCR4 также коррелирует с онкогенезом и функциональным нарушением спорадических и связанных с NF2 VS.

CXCR4-направленная позитронно-эмиссионная томография / компьютерная томография (ПЭТ / КТ) с радиоактивно меченным CXCR4-направленным лигандом [68Ga] Pentixafor у пациентов с VS может использоваться для оценки экспрессии CXCR4 у пациентов с VS. Эти результаты открывают возможность использования плериксафора (AMD3100), препарата, нацеленного на CXCR4, в индивидуальной терапевтической тактике пациентов с ВС.

Ингибиторы воспалительного фактора

Ингибитор COX2

Несколько исследований показали, что экспрессия COX-2 связана со спорадической и связанной с NF2 пролиферацией VS. Мутации в гене NF2 могут активировать путь Hippo, в котором эффекторная молекула YAP может способствовать транскрипции ключевого фермента COX-2 для биосинтеза простагландинов. Простагландин E2 (PGE2), катализируемый ЦОГ-2, играет множество ролей в пролиферации клеток, апоптозе, ангиогенезе, воспалении и иммунном мониторинге. Это говорит о том, что ингибиторы ЦОГ-2 могут иметь потенциал для подавления роста VS. Обнаружена значительная отрицательная корреляция между принимающими аспирин и спорадическим ростом VS, что указывает на потенциальную терапевтическую роль аспирина в лечении спорадических VS.

Однако другие исследования ингибиторов целекоксиба, аспирина и ЦОГ-2 в нестероидных противовоспалительных средствах (НПВП) показали, что целекоксиб не оказывает ожидаемого ингибирующего действия на рост NF2 или аспирин на VS. Другие исследования показали, что НПВП, глюкокортикоиды или другие иммунодепрессанты не могут изменить экспрессию ЦОГ-2 в VS, и что НПВП не имеют значительной корреляции с ростом VS, диаметром опухоли и средней скоростью роста VS.

Помимо ингибирования ЦОГ-2, аспирин также может подавлять активированный путь NF-κB в VS, что является еще одним потенциальным механизмом терапевтического эффекта аспирина. Аспирин рекомендован Конгрессом нейрохирургов для пациентов с ВС «подождать и сканировать», чтобы предотвратить распространение опухоли.

Ингибитор NF-κB

Мифепристон (RU486) – антагонист рецепторов прогестерона и глюкокортикоидов, используемый для медикаментозного аборта. Он хорошо переносится перорально и может использоваться для паллиативного лечения мультиформной глиобластомы. Скрининг с помощью компьютерной платформы для изменения положения лекарств ksRepo показал, что мифепристон может лечить VS. Более того, результаты анализа пути изобретательности (IPA) показывают, что мифепристон действует на предшествующие маркеры воспаления VS, такие как NF-κB. Дальнейшие клеточные эксперименты продемонстрировали, что мифепристон подавлял метаболическую и пролиферативную активность VS-клеток дозозависимым образом, и этот эффект не зависел от мутации гена NF2.

Обсуждение

В течение долгого времени непредсказуемый курс VS создавал уникальные управленческие проблемы. В настоящее время основным вариантом лечения ВС является местное лечение, и доказательства уровня I в поддержку систематического лечения ВС отсутствуют. В дополнение к вышеупомянутым лекарствам было подтверждено ингибирующее действие LiCl, кукурбитина D и гоязенсолида на пролиферацию клеток шванномы с дефицитом NF2, таншинона IIA и айлантона на пролиферацию клеток VS. Доставка миРНК, нацеленной на фактор некроза опухоли (TNF), с помощью наночастиц может снизить концентрацию VS-сенсоневрального белка, связанного с потерей слуха. Использование модели роста NF2-VS, основанной на динамике раннего объема опухоли, и модели роста VS при лечении бевацизумабом и эверолимусом по отдельности или в комбинации, установленной Ouerdani et al., Открывает перспективу индивидуального лечения пациентов с NF2.

Исследование путей взаимодействия продукта гена NF2 обеспечивает фармакологическую основу для разработки лекарств, направленных против VS. По сравнению с традиционной химиотерапией, таргетная терапия меньше повреждает сосудистые нервы и имеет хорошие перспективы применения. Мутация гена NF2 и дисфункция мерлина являются типичной характеристикой NF2-VS и часто возникают при спорадических VS. Следовательно, препараты, основанные на этом механизме, могут лечить как NF2-VS, так и спорадические VS.Как мы обобщили, мезилат иматиниба, бевацизумаб и аспирин показали эффективность при спорадических VS, что указывает на потенциал таргетной терапии при спорадических VS. Потеря мерлина приводит к активации множества сигналов, связанных с выживанием, ростом и пролиферацией клеток, и эти аномально экспрессируемые молекулы также являются потенциальными терапевтическими мишенями для лекарственных средств, из которых VEGF добился наибольшего прогресса. показаны основные категории лекарств, находящихся в настоящее время в разработке. Сложные взаимосвязанные сигнальные пути в патогенезе VS предполагают, что комбинированная терапия может обеспечить идеальный терапевтический эффект. Кроме того, из-за большой продолжительности VS следует учитывать возможные побочные реакции и токсичность длительного применения препарата.

 

Выводы

Таргетная терапия показала эффективность как при спорадическом VS, так и при NF2-VS. Широко распространенные варианты лечения, включая долгосрочное наблюдение, хирургическое вмешательство и лучевую терапию, а также таргетные методы лечения, которые в настоящее время исследуются, адаптированы для пациентов с различными характеристиками опухолей. Дальнейшее междисциплинарное сотрудничество поможет выбрать лучший план лечения для каждого пациента и максимально защитить нервную функцию.

Сокращения

АТФ, аденозинтрифосфат; c-MET, c-мезенхимально-эпителиальный переход; ХМЛ, хронический миелолейкоз; СОХ2, циклооксигеназа 2; CSF1-R, рецептор колониестимулирующего фактора 1; CXCR4, хемокиновый рецептор-4; ERK, киназы, регулируемые внеклеточными сигналами; FAK1, киназа фокальной адгезии 1; FGF, фактор роста фибробластов; Flk-2, киназа-2 печени плода; HDACI, ингибиторы гистондеацетилазы; HGF, фактор роста гепатоцитов; HSC, шванновская клетка человека; IGF1, инсулиноподобный фактор роста-1; IPA, анализ пути изобретательности; MD-MSC, шванновские клетки мыши с дефицитом мерлина; MEK, митогеновая киназа, регулируемая внеклеточным сигналом; mTORC1, мишень рапамицинового комплекса 1 у млекопитающих; NF2 – нейрофиброматоз 2 типа; nrPTK, нерецепторные протеинтирозинкиназы; НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты; PAK, p21-активированная киназа; PDGF, фактор роста тромбоцитов; PDK1, фосфоинозитид-зависимая киназа-1; ПЭТ / КТ, позитронно-эмиссионная томография / компьютерная томография; PGE2, простагландин E2; Ph + ALL, острый лимфобластный лейкоз, положительный по филадельфийским хромосомам; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; PTGS2, простагландин G / H синтаза 2; PTK, протеинтирозинкиназа; Раф, быстроразвивающаяся фибросаркома; Ras, последовательности ДНК, ассоциированные с ретровирусом; RTK, рецепторные протеинтирозинкиназы; SEMA3F, semaphoring3F; TNF, фактор некроза опухоли; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов; ВС, вестибулярные шванномы.

 

 

 

Категории: Без рубрики